Родился в Египте около 301 года. С любовью и усердием послужил он своим родителям в старости, исполняя заповедь о почитании родителей, и по кончине их сделался совершенно свободным от житейских забот. Под руководством опытного старца-инока преподобный Макарий стал проходить безмолвное иноческое житие и рукоделие. Сначала он поселился в пустынном месте недалеко от селения, где жил, потом преподобный переселился на Нитрийскую гору в Фаранской пустыне.

Прожив три года в пустыне, он пошел к преподобному Антонию Великому († 356), отцу египетского монашества, о котором слышал, еще живя в миру, и горел желанием его видеть. Преподобный авва Антоний с любовью принял блаженного Макария, который сделался его преданным учеником и последователем. С ним преподобный Макарий жил долгое время, а затем, по совету святого аввы, удалился в Скитскую пустыню (в северо-западной части Египта) и там столь просиял своими подвигами, что его стали называть «юношей-старцем», так как, едва достигнув тридцатилетнего возраста, он проявил себя опытным, зрелым иноком. Здесь преподобному Макарию приходилось бороться с бесами день и ночь, и они вопили, что не могут победить его, потому что он имеет великое оружие – смирение.

Когда святому исполнилось 40 лет, он был посвящен в сан священника и поставлен настоятелем (аввой) иноков, живших в Скитской пустыне. В эти годы преподобный Макарий часто посещал великого Антония, получая от него наставления в духовных беседах. Вместе с двумя другими учениками преподобного Антония преподобный Макарий сподобился присутствовать при блаженной кончине его, и как некое богатейшее наследие получил посох преподобного Антония, которым тот поддерживал в дороге свое немощное тело, удрученное старостью и постническими подвигами. Вместе с этим посохом преподобный Макарий принял сугубо и дух Антония Великого, как некогда воспринял таковой пророк Елисей после Илии пророка. Силой его духа преподобный Макарий сотворил многие дивные чудеса. Однажды преподобный Макарий разговаривал с черепом главного языческого жреца, который рассказывал о своих мучениях и о более тяжких и лютых, постигших тех, кто познал имя Божие, но отверг Его и заповеди Его не соблюдал.

По причине множества приходившего к нему народа, преподобный Макарий имел мало времени, чтобы в удалении предаваться богомыслию. Поэтому преподобный выкопал под своей келлией глубокую пещеру, длиной около полстадии, куда и скрывался от постоянно приходящих к нему и нарушающих его богомыслие и молитву. Преподобный Макарий достиг такого дерзновения в хождении перед Богом, что по его молитве Господь воскрешал умерших. Несмотря на такую высоту достигнутого богоподобия, он продолжал сохранять необыкновенное смирение.

В годы царствования императора Валента арианина (364–378) преподобный Макарий Великий вместе с преподобным Макарием Александрийским подвергся преследованию со стороны арианского епископа Луки. Обоих старцев схватили и, посадив на корабль, отвезли на пустынный остров, где жили язычники. Там, по молитвам святых, получила исцеление дочь жреца, после чего сам жрец и все жители острова приняли Святое Крещение. Узнав о случившемся, арианский епископ устыдился и разрешил старцам возвратиться в свои пустыни. Кротость, смирение и милосердие преподобного преображали души человеческие. 60 лет провел св. Макарий в мертвой для мира пустыне. Более всего времени преподобный проводил в беседе с Богом, часто пребывая в состоянии духовного восхищения. Свой обильный подвижнический опыт авва претворил в глубокие богословские творения. 50 бесед и 7 подвижнических слов остались драгоценным наследием духовной мудрости преподобного Макария Великого. Высшее благо и цель человека – соединение душ с Богом, – основная мысль в творениях преподобного Макария.

Преподобный дожил до 90 лет, незадолго до кончины († ок. 390-391) ему явились преподобные Антоний и Пахомий, сообщившие радостную весть о близком переходе его в блаженные небесные обители. Преподобный начал приготавливаться к своей смерти. Через девять дней преподобному Макарию явился Херувим со множеством Ангелов. Когда святая душа преподобного Макария была взята Херувимом и вознеслась им на небо, некоторые из отцов мысленными очами видели, что воздушные бесы в отдалении стояли и вопили, что избежал их св. Макарий.